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一种合成吡咯喹啉醌的方法与流程

作者:admin 来源:未知 浏览: 【 】 发布时间:2019-10-09 评论数:

  吡咯喹啉醌(Pyrroloquinoline quinine,PQQ)是一种水溶性醌类化合物,是葡萄糖脱氢酶和乙醇脱氢酶的辅酶,被认为是新的B族维生素(Nature 2003;422:832)。PQQ分子量为330,最早是在微生物中发现,随后研究表明其也存在于动植物体内,结构式如下图所示:

  已经证明PQQ具有重要的生理功能,比如维持皮肤健康、刺激神经生长因子、增强免疫功能、促进细胞生长、抗氧化、清除自由基、增强细菌对极端环境条件的耐受性以及参与细胞信号传导等。在医药领域,PQQ具有防治肝损伤、保护神经组织、刺激能量生成、强化免疫等生理功能。因此,可以用于治疗帕金森综合症、老年痴呆、心脏病、肝硬化等。在畜禽养殖业中,PQQ作为一种新型类维生素物质,可促进机体生长、提高繁殖、抗氧化、抗应激和增强免疫,比如在饲料中添加适量PQQ可以在一定程度上提高蛋鸡产蛋率和鸡蛋品质,并能显著提高蛋鸡的抗氧化能力。由于其独特的理化性质和多样的生理功能,可用于食品、医药、农业、工业等领域,具有广泛的开发应用前景。

  由于吡咯喹啉醌的广泛应用前景,吡咯喹啉醌的合成已经成为有机合成的热点分子。自从1981年史蒂芬小组首次对其进行全合成以来,后续还有学者对其合成方法进行了研究。但是,这些合成方法涉及不易得到的原料和中间体,而且以金属催化有机反应为关键步骤,毒性大,价格昂贵。因此,开发可行的全合成路线,并且适合于工业化生产是非常必要的。

  针对现有技术的不足,本发明的目的是提供一种反应产率高、反应速度快、产物容易分离,绿色环保的吡咯喹啉醌合成方法。

  3)在吗啉和十二羰基三铁催化下,化合物2与1,4-环己二酮回流反应,得到化合物3;

  5)化合物4与4,6-二羰基乙酯基-1,2,3-三嗪在Sc(OTf)3和路易斯酸离子液体的混合液中反应,得到化合物5;

  步骤1)的具体方法为:取116.12g丙酮酸乙酯与159.81g溴水(质量分数70-80%)在20℃下通入干燥二氧化碳混合搅拌反应2h,反应产物用二氯甲烷萃取,常压浓缩干燥,得到化合物1。

  步骤2)的具体方法为:取195g化合物1与69.49g盐酸羟胺的饱和水溶液在10-20℃下混合搅拌反应10h,反应产物用二氯甲烷萃取,减压浓缩干燥,得到化合物2。

  步骤3)的具体方法为:取210g化合物2与118g 1,4-环己二酮,加入10-50mg吗啉和50-100mg十二羰基三铁作为催化剂,在甲苯中回流反应4h,反应产物用层析柱分离纯化,得到化合物3。

  步骤4)的具体方法为:取207g化合物3和71g四氢吡咯,加入1.2g分子筛作为催化剂,在三氯甲烷中15-25℃混合搅拌反应4h,反应产物用层析柱分离纯化,得到化合物4。

  路易斯酸离子液体为六氟锑酸盐离子液体、六氟钛酸盐离子液体、六氟铌酸盐离子液体;Sc(OTf)3和路易斯酸离子液体的比为1:1(m/v)。

  步骤5)的具体方法为:取262g化合物4和225g 4,6-二羰基乙酯基-1,2,3-三嗪,在100ml 1:1(m/v)Sc(OTf)3和[BMIm]SbF6离子液体的混合液中混合搅拌,在50-70℃反应4h,将反应产物中的沉淀过滤,重结晶纯化,得到化合物5。

  步骤6)的具体方法为:取386g化合物5和227g 2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌,在苯中回流反应4h,反应产物用层析柱分离纯化,得到化合物6。

  步骤7)的具体方法为:取384g化合物6和227g偏高碘酸钠,加入0.1g氧化钌作为催化剂,在体积比1:2-1:5的二氯甲烷和乙腈混合液中混合搅拌,在50-70℃反应4h,反应产物用层析柱分离纯化,得到化合物7。

  步骤8)的具体方法为:取414g化合物7和24g氢氧化锂,在四氢呋喃中回流反应4h,反应产物用层析柱分离纯化,得到吡咯喹啉醌。

  2、本发明的合成方法中,化合物4合成化合物5为该合成路线的关键步骤,在关键步骤5)中,本发明创造性使用六氟锑酸盐离子液体、六氟钛酸盐离子液体、六氟铌酸盐离子液体等路易斯酸离子液体,该离子液体兼具反应介质和催化剂的功能,从而能够提高该步骤反应速度和产率。另外,本发明优选使用[BMIm]SbF6离子液体,[BMIm]SbF6离子液体和Sc(OTf)3可以形成较强的催化活性的[Sc(OTf)3-x][SbF6],能够使反应效率大大提高,且得到的反应产物在[BMIm]SbF6离子液体中溶解性小,容易沉淀析出,从而提高反应得率(可达96%)。

  3、与现有吡咯喹啉醌合成方法相比,本发明没有使用重金属做催化剂,绿色环保。且本发明合成过程中反应条件温和(温度低),能耗小。

  4、本发明的合成方法原料易得、反应条件温和、速度快、产率高,是吡咯喹啉醌合成方法的创新,为吡咯喹啉醌的工业化生产开辟了新途径,具有良好的社会和经济效益。

  图1为本发明最终产物的紫外图谱,其中,A为吡咯喹啉醌标准品,B为最终产物。

  1)取116.12g丙酮酸乙酯与159.81g溴水(质量分数80%)在20℃下通入干燥二氧化碳混合搅拌反应2h,反应产物用二氯甲烷萃取,常压浓缩干燥,得到158.1g化合物1;

  2)取195g化合物1与69.49g盐酸羟胺的饱和水溶液在20℃下混合搅拌反应10h,反应产物用5倍体积的二氯甲烷萃取,减压浓缩干燥,得到181.2g化合物2;

  3)取210g化合物2与118g 1,4-环己二酮,加入30mg吗啉和60mg十二羰基三铁作为催化剂,在500ml甲苯中回流反应4h,反应产物用层析柱分离纯化,得到197.2g化合物3;

  4)取207g化合物3和71g四氢吡咯,加入1.2g分子筛作为催化剂,在三氯甲烷中20℃混合搅拌反应4h,反应产物用层析柱分离纯化,得到215.2g化合物4;

  6)取386g化合物5和227g 2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌,在5倍体积(化合物5和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的总体积)的苯中回流反应4h,反应产物用层析柱分离纯化,得到338.1g化合物6;

  7)取384g化合物6和227g偏高碘酸钠,加入0.1g氧化钌作为催化剂,在体积比1:3的二氯甲烷和乙腈混合液中混合搅拌,在60℃反应4h,反应产物用层析柱分离纯化,得到323.1g化合物7;

  8)取414g化合物7和24g氢氧化锂,在四氢呋喃中回流反应4h,反应产物用层析柱分离纯化,得到310.2g最终产物。

  产物的紫外图谱(图1)和质谱数据(图2):通过与文献报道吡咯喹啉醌紫外图谱和质谱数据进行对比,确认本发明最终产物与其完全一致,表明本发明的最终产物为吡咯喹啉醌。

  产物的HPLC检测(图3):采用XB-SAX色谱柱,以乙腈:水(乙腈和水均含2%甲酸)为流动相,梯度洗脱(30-90%,30min),流速1ml/min,洗脱10min,检测波长249nm,可以得到较好的色谱分析结果。结果表明,最终产物为纯度达到95%以上的吡咯喹啉醌样品。

  取262g化合物4和225g 4,6-二羰基乙酯基-1,2,3-三嗪,在100ml三氟乙酸中混合搅拌,在60℃反应4h。反应产物用柱层析分离纯化,得到65g化合物5。

  取262g化合物4和225g 4,6-二羰基乙酯基-1,2,3-三嗪,在100ml三氯甲烷中混合搅拌,在60℃反应4h。反应产物用柱层析分离纯化,得到56g化合物5。

  取262g化合物4和225g 4,6-二羰基乙酯基-1,2,3-三嗪,在100ml乙腈中混合搅拌,在60℃反应4h。反应产物用柱层析分离纯化,得到45g化合物5。

  取262g化合物4和225g 4,6-二羰基乙酯基-1,2,3-三嗪,廊坊燕郊黄金蓝湾业主同原件办理房本不退。在100ml二氧六环中混合搅拌,在60℃反应4h。反应产物用柱层析分离纯化,得到35g化合物5。

  从上表可以看出,采用[BMIm]SbF6离子液体的反应产率要远远高于采用其它催化剂。

  以上所述仅为本发明最佳的实施例,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

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